中國(guó)科學(xué)家破譯了一種罕見的、天然存在的抗癌藥物的生物合成途徑，并首次在煙草中復(fù)制了它。

紫杉醇是一種眾所周知的抗癌化合物，1962年，其首次在太平洋紫杉樹中被發(fā)現(xiàn)。紫杉醇是一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的抗癌藥物，用于治療乳腺癌、卵巢癌和肺癌，這種藥物會(huì)擾亂癌細(xì)胞的分裂，進(jìn)而阻止細(xì)胞周期的進(jìn)展。

然而，盡管紫杉醇在臨床應(yīng)用中取得了成功，但它的獲取卻極其困難。它僅占樹皮的0.004%。

這種稀缺意味著，治療一名卵巢癌患者需要3到12棵樹齡超過一個(gè)世紀(jì)的紫杉樹，將會(huì)導(dǎo)致大量紫杉樹被砍伐。

與此同時(shí)，紫杉樹生長(zhǎng)緩慢，這一事實(shí)加劇了它們的稀缺性。在我國(guó)，太平洋紫杉被列為一級(jí)珍稀保護(hù)物種，與大熊貓齊名。

紫杉樹的有效性和稀有性引發(fā)了對(duì)替代和可持續(xù)生產(chǎn)方法的廣泛研究，包括從中間體半合成和植物細(xì)胞培養(yǎng)物的培養(yǎng)，這可以減少砍伐紫杉樹的需要。

然而，紫杉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜。由于缺乏對(duì)紫杉醇生物合成幾個(gè)步驟中涉及的基因的了解，使得設(shè)計(jì)完整的途徑變得困難。

不過，在兩位中國(guó)教授的真知灼見下，或許有辦法解決這些挑戰(zhàn)。中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所的閆建斌和北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院的雷曉光對(duì)紫杉醇的合成途徑提出了新的認(rèn)識(shí)。

研究人員能夠人為地構(gòu)建煙草中紫杉醇關(guān)鍵前體的生物合成途徑。閆在在論文中說：“生產(chǎn)紫杉醇的反應(yīng)步驟可以分為三個(gè)關(guān)鍵過程，包括骨架的形成，基于骨架的高度功能化二萜核心骨架(baccatin III)，以及隨后的苯基異絲氨酸側(cè)鏈的組裝。

最后一步可能是最難以捉摸的。盡管經(jīng)過半個(gè)世紀(jì)的深入研究，但baccatin III的完整生物合成途徑仍然未知。

研究小組最終在稱為“紫杉烷氧雜環(huán)丁烷”的核心結(jié)構(gòu)的形成中發(fā)現(xiàn)了獨(dú)特的化學(xué)邏輯，并證明該過程可以在煙草植物中實(shí)現(xiàn)。

baccatin III的生物合成通常需要至少13種酶，但在研究人員引入兩種關(guān)鍵酶后，他們能夠?qū)⑸锖铣伤璧拿笖?shù)量減少到9種。

這兩種關(guān)鍵酶的特殊之處在于它們的多功能性(一種稱為功能混雜的特性)，這意味著單一酶可能同時(shí)催化多個(gè)反應(yīng)。

閆和他的團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步調(diào)查，試圖確定這9個(gè)基因是否形成了產(chǎn)生bacaccatin III的關(guān)鍵途徑。“我們?cè)噲D將這兩個(gè)新基因與其他已知基因共同表達(dá)，以確定我們是否可以人工重建煙草的生物合成途徑?！?/p>

他補(bǔ)充道：“結(jié)果表明，當(dāng)9個(gè)基因中的任何一個(gè)缺失時(shí)，幾乎無法檢測(cè)到baccatin III。這9個(gè)基因構(gòu)成了baccatin III生物合成的核心途徑。一些以前被認(rèn)為重要的酶可能是不必要的。”

本研究為紫杉醇前體的生物合成提供了一條突破瓶頸的途徑。研究人員說，這種途徑可以通過基因工程引入煙草，這為未來的生產(chǎn)提供了機(jī)會(huì)。

研究人員面臨的最后一個(gè)挑戰(zhàn)是實(shí)現(xiàn)紫杉醇的批量生產(chǎn)。閆在論文中說：“在包括天然產(chǎn)物化學(xué)家、植物生理學(xué)家和合成生物學(xué)家在內(nèi)的廣泛領(lǐng)域的科學(xué)家的更多努力下，未來可能通過合成生物學(xué)實(shí)現(xiàn)綠色高效的紫杉醇生產(chǎn)?！?/p>